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以下文章轉(zhuǎn)載于ＢｉＧ生物創(chuàng)新社 ，作者ＢｉＧ專欄
前言
目前，ＦＤＡ累計批準抗體藥物達１００多款。艾伯維的Ｈｕｍｉｒａ（阿達木單抗）和默沙東的Ｋｅｙｔｒｕｄａ（帕博利珠單抗），更是進入了百億美元藥物行列，成為一代＂藥王＂。不過抗體藥物分子質(zhì)量較大，存在制備工藝難度大、給藥方式依從性低、半衰期短等突出問題，因此，研究人員一直致力于開發(fā)結(jié)構(gòu)簡單、易于改造、更適應(yīng)大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)的新型抗體藥物。納米抗體（ｎａｎｏｂｏｄｙ，Ｎｂ）成為研究者們追逐的下一個目標。那么，什么是納米抗體？與傳統(tǒng)抗體藥物相比，它有哪些優(yōu)勢？目前研究進展如何？ ＊ 后臺回復【 納米抗體】可獲取本文相關(guān)資料！ 作者｜舊夢
０１
納米抗體的獨特優(yōu)勢
①分子量僅１２～１５ｋＤａ。納米抗體，又稱重鏈單域抗體（ＶＨＨ），是駱駝科動物（駱駝、羊駝及其近親物種）缺失輕鏈的天然重鏈抗體的可變區(qū)組成的單域抗體。重鏈抗體只包含重鏈可變區(qū)（ＶＨＨ）和兩個常規(guī)的ＣＨ２與ＣＨ３區(qū)。ＶＨＨ長４ｎｍ，直徑為２．５ｎｍ，分子量只有１２－１５ｋＤａ，因此被稱作納米抗體，是目前已知最小的活性抗原結(jié)合蛋白。
圖注：普通抗體和納米抗體結(jié)構(gòu)對比示意圖（來源：先聲藥業(yè)招股書）
②結(jié)構(gòu)簡單，易表達生產(chǎn)。相比于傳統(tǒng)抗體，納米抗體具有分子量小，結(jié)構(gòu)簡單，易于進行基因改造，體積小，抗原特異性好，組織穿透力強，穩(wěn)定性高等優(yōu)點。另外納米抗體具有親水性和單多肽性質(zhì)，且沒有糖基化，因此可在細菌表達系統(tǒng)中大量有效的生產(chǎn)，避免細胞生產(chǎn)的高成本和長周期的問題。③組織穿透能力更強。由于納米抗體體積小，并且具有傾向于與凹形表位（例如酶的催化位點）結(jié)合的特性，因此納米抗體具有更強的組織穿透能力，并能識別常規(guī)抗體難以接近靶向的目標表面上的溝、縫或被隱藏的抗原表位，能夠進入致密的實體瘤組織發(fā)揮作用，甚至可以有效穿透血腦屏障。④半衰期短，易代謝。另外由于腎的濾過作用，納米抗體在血液中的半衰期短，能夠在腫瘤中迅速積累，未結(jié)合部分會快速清除，從而大大提高了腫瘤診斷的靈敏度和特異性。而且，納米抗體只有一個結(jié)構(gòu)域，沒有傳統(tǒng)抗體的Ｆｃ段，可以避免Ｆｃ段引起的補體反應(yīng)。基于納米抗體的特殊結(jié)構(gòu)，且兼具傳統(tǒng)抗體與小分子藥物的優(yōu)勢，納米抗體在疾病診斷及治療方面具有廣闊的應(yīng)用前景。
０２
納米抗體的主要應(yīng)用方向
２．１ 自身免疫疾病
納米抗體在治療應(yīng)用方面取得巨大成功的領(lǐng)域是自身免疫性疾病的治療。２０１８年，Ａｂｌｙｎｘ（后被賽諾菲收購）的Ｃａｐｌａｃｉｚｕｍａｂ被歐盟批準用于治療獲得性血小板減少紫癜（一種罕見的凝血疾病），這是納米抗體治療領(lǐng)域的里程碑式進展。不久之后，在２０１９年２月，Ｃａｐｌａｃｉｚｕｍａｂ也獲ＦＤＡ批準用于獲得性血小板減少紫癜的治療。Ｃａｐｌａｃｉｚｕｍａｂ的獲批是納米抗體這一藥物領(lǐng)域正式走上人類疾病治療舞臺的一件標志性事件。
２．２ 腫瘤治療
在腫瘤治療方面，納米抗體可作為拮抗劑阻止配體結(jié)合，從而改變構(gòu)象，導致信號級聯(lián)的激活。除了拮抗的納米抗體外，納米抗體還可以作為變構(gòu)抑制劑來調(diào)控其靶蛋白的酶活性。目前，國內(nèi)外藥企相繼針對ＥＧＦＲ，ＨＥＲ２，ＶＥＧＦＲ２，ｃ－Ｍｅｔ，ＣＸＣＲ７等開發(fā)了靶向抗腫瘤的納米抗體。
圖注：常見的腫瘤微環(huán)境納米抗體開發(fā)靶點（來源：Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ）
２．３ 病毒感染
具有中和活性的納米抗體可以在病毒生命周期中的不同階段發(fā)揮作用。在已有研究中，有針對流感病毒血凝素（ＨＡ）蛋白、ＨＩＶ（靶向ｇｐ１２０）和中東呼吸綜合征冠狀病毒尖峰蛋白的納米抗體可通過阻斷受體結(jié)合來阻止病毒進入細胞；還有針對ＲＳＶ病毒融合蛋白Ｆ的納米抗體在病毒和細胞融合前發(fā)揮作用，阻止病毒進入細胞；也有針對流感核蛋白的ＶＨＨ胞內(nèi)抗體可以影響病毒復制和病毒核糖核蛋白（ｖＲＮＰ）的核運輸?shù)取！〖{米抗體除了自身的抗病毒作用外，還可以和其他分子制備成融合抗體的形式，ＶＨＨ作為靶分子將其他效應(yīng)功能分子，比如毒素，抗病毒藥物，或者常規(guī)抗體Ｆｃ區(qū)等，帶到病毒感染區(qū)域發(fā)揮作用。
圖注：納米抗體在抗病毒感染中的應(yīng)用（來源：網(wǎng)絡(luò)公開資料）
０３
納米抗體領(lǐng)域在國外的研發(fā)布局情況
３．１ Ａｂｌｙｎｘ：納米抗體的先驅(qū)企業(yè)
１９９３年，比利時科學家在《Ｎａｔｕｒｅ》雜志上首次報道納米抗體。２０１８年歐盟批準了全球首款納米抗體藥物－－Ｃａｂｌｉｖｉ，即上文提到的Ｃａｐｌａｃｉｚｕｍａｂ。該藥最初由比利時生物技術(shù)公司Ａｂｌｙｎｘ研制。Ａｂｌｙｎｘ是納米抗體的先驅(qū)，也是龍頭企業(yè)，其創(chuàng)立于２００１年，于 ２０１７年上市， ２０１８年被賽諾菲以３９億歐元收購。
圖注：Ｃａｐｌａｃｉｚｕｍａｂ基本結(jié)構(gòu)（來源：參考４）
３．２賽諾菲
賽諾菲收購Ａｂｌｙｎｘ后，將ＮＡＮＯＢＯＤＹ技術(shù)平臺收入囊中。它是將２個或多個抗體分子的ＶＨ區(qū)進行連接而實現(xiàn)多特異性結(jié)合，同時，結(jié)合血清白蛋白可將半衰期由數(shù)小時延長至３周以上。
圖注：ＮＡＮＯＢＯＤＹ平臺（來源：賽諾菲官網(wǎng)）
候選分子：ＳＡＲ４４４２００（ＧＰＣ３／ＴＣＲ）ＳＡＲ４４４２００是一種基于ＮＡＮＯＢＯＤＹ技術(shù)開發(fā)的抗ＧＰＣ３／ＴＣＲ納米抗體，于２０２２年獲批在海外開展臨床，目前處于晚期實體瘤Ｉ期臨床，披露信息不多。今年７月，ＳＡＲ４４４２００獲ＣＤＥ臨床試驗?zāi)驹S可，在國內(nèi)開展臨床試驗，擬開發(fā)治療ＧＰＣ３陽性晚期實體瘤。ＧＰＣ３（Ｇｌｙｐｉｃａｎ－３）是細胞膜表面的硫酸乙酰肝素糖蛋白，在肝癌組織中高度表達，但在正常組織中幾乎很少或不表達，屬于肝癌組織的高特異性靶點。ＧＰＣ３通過結(jié)合Ｗｎｔ、成纖維細胞生長因子和胰島素樣生長因子等生長因子來調(diào)節(jié)細胞增殖信號，并在胚胎細胞的增殖和分化中發(fā)揮重要作用。
來源：ＣＤＥ官網(wǎng)
從管線布局來看，除了ＳＡＲ４４４２００，賽諾菲還有三款基于ＮＡＮＯＢＯＤＹ技術(shù)開發(fā)的納米抗體進入臨床，均處于臨床Ｉ期。
來源：參考５
３．３ ＬＡＶＡ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：專注于開發(fā)γ－δＴ細胞募集雙抗
ＬＡＶＡ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ是一家專注于開發(fā)γ－δＴ細胞募集雙抗的臨床階段免疫腫瘤學公司，其具有專有的Ｇａｍｍａｂｏｄｙ平臺。γ－δＴ細胞占ＣＤ３＋Ｔ細胞總數(shù)的１－１０％，是先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的橋梁，能夠不受人類白細胞抗原（ＨＬＡ）呈遞的影響，降低移植物抗宿主病（ＧＶＨＤ）風險的同時，直接識別并殺死癌細胞。ＬＡＶＡ開發(fā)的Ｇａｍｍａｂｏｄｙ模塊化平臺是雙特異性γδＴ細胞接合器平臺，其增加了腫瘤抗原特異性識別，同時保留應(yīng)激信號識別，靶向和激活Ｖγ９Ｖδ２ Ｔ細胞，誘導直接殺傷腫瘤細胞。
圖注：Ｇａｍｍａｂｏｄｙ平臺作用機制簡介（來源：ＬＡＶＡ官網(wǎng)）
候選分子：ＬＡＶＡ－１２２３（γ－δＴ細胞／ＥＧＦＲ）ＬＡＶＡ－１２２３是基于Ｇａｍｍａｂｏｄｙ平臺開發(fā)的雙特異性納米抗體，可特異性靶向表達ＥＧＦＲ的實體瘤，如結(jié)直腸癌、肺腺癌與頭頸癌等。ＬＡＶＡ－１２２３尚處于臨床前開發(fā)階段。去年９月，Ｓｅａｇｅｎ與ＬＡＶＡ就ＬＡＶＡ－１２２３達成合作協(xié)議，根據(jù)規(guī)定，Ｓｅａｇｅｎ將會獲得ＬＡＶＡ－１２２３的全球獨家授權(quán)，并支付ＬＡＶＡ達５０００萬美元的預(yù)付款，并根據(jù)開發(fā)、監(jiān)管與商業(yè)里程碑進展，可能高達共６．５億美元的里程碑付款。
３．４ ＡＬＸ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ：專注于ＣＤ４７檢查點分子
ＡＬＸ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ是一家臨床階段免疫腫瘤療法公司，專注于開發(fā)阻斷ＣＤ４７檢查點通路的創(chuàng)新療法以幫助患者對抗癌癥。候選分子：ＡＬＸ１４８（ＣＤ４７）公司主要候選產(chǎn)品ＡＬＸ１４８（Ｅｖｏｒｐａｃｅｐｔ）是一款靶向ＣＤ４７的納米抗體，包含２個在信號調(diào)節(jié)蛋白α（ＳＩＲＰα）上的高親和力ＣＤ４７結(jié)合域，這些結(jié)合域與人免疫球蛋白非活性Ｆｃ結(jié)構(gòu)域相連接。ＣＤ４７是一種糖蛋白，在多種癌細胞表面廣泛表達，在結(jié)合了腫瘤吞噬細胞表面的ＳＩＲＰα后釋放信號從而抑制吞噬細胞功能，是多種腫瘤用于逃避免疫反應(yīng)的手段。ＡＬＸ１４８作為血液學和實體瘤的新型基礎(chǔ)免疫療法，曾被視為ＢＩＣ產(chǎn)品。
圖注：ＡＬＸ１４８的作用機制（來源：肽研社）
然而在８月１０日，ＡＬＸ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ發(fā)布了２０２３Ｑ２財報數(shù)據(jù)，并更新管線信息，透露將終止ＡＬＸ－１４８的兩項臨床研究，即聯(lián)合阿扎胞苷治療骨髓增生異常綜合征（ＭＤＳ）的ＡＳＰＥＮ－０２研究與聯(lián)合阿扎胞苷＋維奈克拉治療急性髓系白血病（ＡＭＬ）的ＡＳＰＥＮ－０５研究。公司將在即將召開的醫(yī)學會議上公布受試者的詳細數(shù)據(jù)結(jié)果。
圖注：ＡＬＸ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ財報
０４
納米抗體領(lǐng)域在國內(nèi)的研發(fā)布局情況鑒于納米抗體廣泛的應(yīng)用前景，國內(nèi)也有多家企業(yè)布局了納米抗體技術(shù)平臺。
４．１ 康寧杰瑞
ＫＮ０３５（ＰＤ－Ｌ１）：ＮＭＰＡ已批準上市康寧杰瑞是國內(nèi)納米抗體領(lǐng)域進展最快的公司之一。根據(jù)公司官網(wǎng)介紹，其已與東南大學生命科學院合作，建立了免疫來源的駱駝納米抗體噬菌體展示篩選平臺，并成功開發(fā)了重組人源化ＰＤ－Ｌ１單域抗體ＫＮ０３５，它是一款Ｆｃ融合的ＰＤ－Ｌ１納米抗體，已于２０２１年１１月獲ＮＭＰＡ批準上市（商品名：恩維達），用于治療既往標準治療失敗的微衛(wèi)星不穩(wěn)定（ＭＳＩ－Ｈ）晚期結(jié)直腸癌、胃癌／錯配修復功能缺陷（ｄＭＭＲ）的其他晚期實體瘤。
圖注：ＫＮ０３５晶體結(jié)構(gòu)（來源：康寧杰瑞官微）
候選分子：ＫＮ０４６（ ＰＤ－Ｌ１／ＣＴＬＡ－４）除了ＫＮ０３５外，康寧杰瑞還利用納米抗體噬菌體展示篩選平臺，研發(fā)了一款ＰＤ－Ｌ１／ＣＴＬＡ－４納米雙抗ＫＮ０４６，其采取了兩個納米抗體串聯(lián)后融合到Ｆｃ上的組合策略。在一項多中心Ⅰ期臨床研究中，評估了ＫＮ０４６在晚期實體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動力學（ＰＫ）和療效。研究共納入１００例經(jīng)標準治療失敗的患者，最常見的治療相關(guān)不良事件為皮疹（３３．０％）、瘙癢（３１．０％）和疲勞（２０．０％）。劑量遞增期未發(fā)生劑量限制性毒性（ＤＬＴ），未達到最大耐受劑量（ＭＴＤ）。８８例可評估的患者中，客觀緩解率（ＯＲＲ）為１２．５％，中位緩解持續(xù)時間（ｍＤＯＲ）為１６．６個月。在鼻咽癌（ＮＰＣ）患者中ＯＲＲ為１５．４％，中位總生存期（ＯＳ）為２４．７個月（９５％ ＣＩ １６．３－ＮＥ）。在ＥＧＦＲ突變的ＮＳＣＬＣ患者中，客觀緩解率（ＯＲＲ）為６．３％。研究結(jié)果表明ＫＮ０４６具有良好的安全性，對晚期實體瘤患者尤其是鼻咽癌（ＮＰＣ）患者具有良好的耐受性和抗腫瘤療效。
圖注：ＫＮ０４６的療效（來源：ｈｔｔｐｓ：／／ｊｉｔｃ．ｂｍｊ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ／１１／６／ｅ００６６５４）
４．２ 和鉑醫(yī)藥
和鉑醫(yī)藥自有的Ｈａｒｂｏｕｒ Ｍｉｃｅ平臺能夠產(chǎn)生擁有兩條重鏈和兩條輕鏈的全人源抗體（Ｈ２Ｌ２）以及全人源重鏈抗體（ＨＣＡｂ）。基于ＨＣＡｂ的特點，可以將其改造使其適應(yīng)于不同的應(yīng)用方向。比如轉(zhuǎn)換為最小單位的抗原結(jié)合蛋白，也就是只有ＶＨ（重鏈可變域）的納米抗體，與正常的雙特異性抗體共存；甚至被靈活的設(shè)計成對稱或非對稱的形式。這些特性都使得ＨＣＡｂ在設(shè)計和應(yīng)用上，較經(jīng)典型抗體更加靈活，更適應(yīng)于廣泛的應(yīng)用場景。在ＨＣＡｂ平臺的基礎(chǔ)之上，和鉑醫(yī)藥又自主研發(fā)了ＨＢＩＣＥ平臺，用于將ＨＣＡｂ平臺的價值擴大到雙特異性抗體方面。基于ＨＣＡｂ的結(jié)構(gòu)特性，ＨＢＩＣＥ平臺設(shè)計生產(chǎn)的雙特異性抗體可以靈活的被設(shè)計成多種不同幾何結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)域排列方式。候選分子：ＨＢＭ４００３（ＣＴＬＡ－４）ＨＢＭ４００３是和鉑醫(yī)藥利用ＨＣＡｂ技術(shù)平臺研發(fā)的新一代抗ＣＴＬＡ－４全人源單克隆重鏈抗體，也是全球首個進入臨床階段的全人源單克隆重鏈抗體，目前ＨＢＭ４００３多項單藥或聯(lián)合用藥臨床研究正在進行中。Ｈ２Ｌ２、ＨＣＡｂ、ＨＢＩＣＥ這三大技術(shù)平臺以層層遞進的方式，構(gòu)筑了和鉑醫(yī)藥的技術(shù)壁壘。其中核心是ＨＣＡｂ平臺，ＨＢＩＣＥ平臺則進一步完善了產(chǎn)品在臨床應(yīng)用中的準確定位。
４．３ 洛啟生物
洛啟生物建立了完善的納米抗體新藥開發(fā)體系，將納米抗體早期篩選研發(fā)和候選藥物的后期工藝開發(fā)有效結(jié)合，形成系統(tǒng)完整的研發(fā)體系，在國內(nèi)甚至在國際上均處于行業(yè)領(lǐng)先水平。洛啟生物自主創(chuàng)建了基于納米抗體的五大核心技術(shù)平臺：納米抗體快速篩選平臺、畢赤酵母ＣＭＣ工藝開發(fā)平臺、吸入式大分子藥物研發(fā)平臺、納米抗體長效平臺和納米抗體雙抗平臺。其自主研發(fā)的ＬＱ０４３Ｈ是一款針對中重度哮喘治療的單域抗體霧化液，其靶向人胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素（ＴＳＬＰ），是一款吸入式納米抗體藥物。抑制ＴＳＬＰ已在臨床研究中被證實是一種有效治療非嗜酸性及嗜酸性粒細胞哮喘的有效方式。
４．４ 晶準生物
晶準生物聚焦全新靶點的納米抗體研發(fā)，其技術(shù)平臺以高活性抗原制備、抗體篩選和活性測試、結(jié)構(gòu)解析、抗體工程和靶向遞送系統(tǒng)開發(fā)為五大核心技術(shù)板塊，以靶向ＧＰＣＲ等差異化靶點的納米抗體的開發(fā)與改造為主要特色。ＧＰＣＲ（Ｇ蛋白偶聯(lián)受體）由七個α螺旋跨膜結(jié)構(gòu)域組成，是哺乳動物基因組中最大的膜蛋白家族，在人體內(nèi)分布廣泛，與多種疾病的發(fā)生和進展過程有關(guān)，涉及癌癥、炎癥、心血管／代謝疾病、艾滋病、偏頭痛等疾病領(lǐng)域。與已上市的小分子藥物相比，抗體藥物的選擇性更好，而且更適合ＧＰＣＲ這種在細胞膜表面的天然受體。晶準生物選擇利用納米抗體來攻破ＧＰＣＲ抗體藥物研發(fā)的難點，并打造成了晶準生物全新的納米抗體研發(fā)平臺。如ＮＢ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ技術(shù)平臺主要針對ＧＰＣＲ家族，利用納米抗體完成復雜的調(diào)控功能；ＮＢ－ｄｅｇｒａｄｅｒ技術(shù)平臺針對不可成藥靶點進行開拓性的探索研究，利用納米抗體介導靶點降解；ＮＢ－ｍｉｓｓｉｌｅ技術(shù)平臺則聚焦開發(fā)通用的藥物遞送工具，晶準生物希望能夠通過將納米抗體和特定工具（或者藥物分子本身）進行偶聯(lián)，在更好的靶向性方面實現(xiàn)突破。
小結(jié)
作為抗體藥物的潛力賽道，納米抗體具有人源化簡單、親和力高、穩(wěn)定性高、免疫原性低、穿透力強、可溶性好等優(yōu)勢，逐漸從科研界的研究轉(zhuǎn)向工業(yè)界；納米抗體未來的潛力是巨大的，有望用于治療一系列嚴重且威脅生命的疾病。另外除了用于創(chuàng)新療法的開發(fā)，納米抗體在疾病診斷領(lǐng)域也正在發(fā)揮作用。我國在納米抗體領(lǐng)域的研發(fā)尚處于早期階段，不過已越來越受到重視，國內(nèi)多家企業(yè)在該賽道尋求突破，在分子形式、靶點選擇、適應(yīng)癥選擇、商業(yè)模式等方面均呈現(xiàn)出不同的布局特征。納米抗體正在成為下一個抗體藥冉冉升起的明日之星。
參考資料：
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